Antibiotika-Resistenzen in der Tiermedizin

Antibiotika werden zur Behandlung von bakteriellen Infektionen eingesetzt und wurden lange Zeit sehr erfolgreich gegen diese Infektionskrankheiten verwendet. Die Therapie mit Antibiotika bewirkt je nach Mechanismus des Wirkstoffs, entweder das Absterben der Erreger (bakterizid)  oder vermindert deren Wachstum (bakteriostatisch).

In den letzten Jahren steigen jedoch die Zahlen von schwerwiegenden Infektionen, sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin wieder an. Ein Grund dafür sind antibiotikaresistente Bakterien, die durch Medikamente nicht mehr zuverlässig abgetötet oder gehemmt werden. Unter dem Begriff Antibiotikaresistenz werden Eigenschaften von Mikroorganismen (Bakterien) zusammengefasst, die es ihnen ermöglichen, die Wirkung von antibiotisch aktiven Substanzen abzuschwächen oder ganz zu neutralisieren.

Besonders gefährlich sind diejenigen Bakterien, die nicht nur gegen ein bestimmtes Antibiotikum, sondern gleich gegen mehrere Wirkstoffe resistent sind. Im schlimmsten Fall kann eine durch diese „multiresistenten“ Erreger verursachte Infektion bei Menschen oder Tieren mit einem geschwächten Immunsystem zum Tod führen.

Antibiotikaresistenzen sind ein globales Problem mit wachsender Bedeutung. Infektionen durch resistente Bakterien sind schwer zu behandeln, verursachen bleibende Schäden, Todesfälle und hohe Kosten. Wichtige Voraussetzungen für die  Antibiotikaresistenzentwicklung, sind das Vorhandensein von resistenten Erregern, von übertragbaren Resistenzgenen und der durch den Antibiotikaeinsatz ausgeübte Selektionsdruck.

Es ist festzustellen, dass sich seit der Erfassung der Abgabemengen von Antibiotika in der Veterinärmedizin in Deutschland, die Antibiotika Menge mehr als halbiert hat, nämlich von 1706 Tonnen im Jahr 2011 auf 742 Tonnen im Jahr 2016. In diesem Sinne wurde in der Veterinärmedizin schon ein erheblicher Beitrag zur Reduzierung des Einsatzes von Antibiotika insgesamt geleistet. Eine weitere Reduzierung ist durch Stärkung vorbeugender Maßnahmen wie verbesserte Stallhygiene, Impfungen und anderer alternativer Therapien zu erreichen.

Mit der 2008 veröffentlichten Deutschen Antibiotika-Resistenzstrategie ( DART ) verfolgt die Bundesregierung in der Human- und Tiermedizin ein gemeinsames Konzept zur Eindämmung der antimikrobiellen Resistenzen, welches am 13.5. 2015 als DART 2020  fortgeschrieben wurde. Der BPI teilt diesen ganzheitlichen Ansatz für Maßnahmen zur Resistenzverhinderung in der Human- und Veterinärmedizin und beteiligt sich mit anderen Verbänden an der DART- Initiative. Diese und weitere Aktivitäten des BPI sind im Positionspapier „ Antibiotika und Resistenzen: Lösungsansätze aus der pharmazeutischen Industrie “ ( Stand: November 2017 ) ausführlich erklärt. Darin wird auch auf die Bedeutung des Einsatzes von Phytopharmaka,  Homöopathika,  Anthroposophika  und  mikrobiologische  Arzneimittel im Kampf gegen die Bildung von Resistenzen gegen Antibiotika eingegangen..

Dem Ziel der Vermeidung von Resistenzen, dienen auch die im Jahr 2015 umfassend überarbeiteten Antibiotikaleitlinien der deutschen Tierärzteschaft, sowie die am 1.3. 2018 in Kraft getretene Änderung der Verordnung über tierärztliche Hausapotheken (TÄHAV). Diese enthält verstärkte Restriktionen zum Off Label Use von Reserveantibiotika wie Fluorochinolonen und Cephalosporinen der dritten und vierten Generation ( für die Tierarten Rind, Schwein, Huhn, Pute, Hund und Katze). Die Verpflichtung im Zusammenhang mit der Behandlung ein Antibiogramm zu erstellen, wird unter bestimmten Bedingungen jetzt ebenfalls vorgeschrieben.   

Wichtig ist aber vor allem ein gezielter, verantwortungsvoller Einsatz von Antibiotika. Der Tierarzt wählt aufgrund seiner Fachkenntnisse und falls erforderlich, auf der Basis eines Empfindlichkeitstests (Antibiogramm) das richtige Antibiotikum für das Tier aus.

Bei allem Verständnis für nötige Restriktionen beim Einsatz von Antibiotika in der Tier-medizin, sollte jedoch versucht werden, bei der Therapie von Tieren, auch den Anforderungen des Tierschutzes gerecht zu werden. Dem würde entgegenstehen, wie oft diskutiert, Reserveantibiotika, die besonders wichtig für die Humanmedizin sind, bei Tieren ganz zu verbieten. Diese Einschränkung für die Tiere steht im Widerspruch dazu, dass der Tierschutz ein erklärtes Staatsziel ist. Es ist positiv anzumerken, dass die geänderte TÄHAV Ausnahmen im Einzelfall erlaubt „ soweit die arzneiliche Versorgung der Tiere gefährdet wäre“.

Alle bisher als Tierarzneimittel zugelassenen Antibiotika und auch die für die Tiermedizin im Einzelfall notwendigen Reserveantibiotika aus der Humanmedizin, müssen deshalb dem Tierarzt weiterhin zur Verfügung stehen. Die Anwendung von Humanarzneimitteln im individuellen Fall ist besonders wichtig für Tiere mit einem geschwächten Immunsystem, mit Allergien oder einem genetischen Defekt zur Verstoffwechselung von Arzneimitteln, wie z.B. bei einigen Hunderassen.

Für viele Heimtiere, wie z.B. Hamster, Meerschweinchen, Kaninchen, Frettchen, aber auch  für Vögel, Reptilien und Fische, gibt es schon jetzt nur sehr wenige oder gar keine zugelassenen Antibiotika. Die Situation wird dadurch erschwert, dass einige dieser Tierarten aufgrund physiologischer Besonderheiten, nur wenige Antibiotika vertragen und gerade diese als besonders kritische Reserveantibiotika in der Humanmedizin angesehen werden. Beim Menschen werden diese Antibiotika vor allem bei resistenten Bakterien als Mittel der zweiten Wahl eingesetzt. Für bestimmte Tierarten hat der Tierarzt aber gar keine andere Wahl, als diese Arzneimittel zu verwenden, weil nur diese vom Tier vertragen werden. Es ist wichtig, diesen Unterschied zur humanmedizinischen Anwendung zu verstehen.

Das Ziel muss sein, dass im Einzelfall für alle Tiere und alle Indikationen weiterhin die notwendigen Antibiotika zur Verfügung stehen!         

Pharmakovigilanz

Alle Aktivitäten zur Entdeckung und Bewertung, sowie zur Analyse und zur Verhütung von Nebenwirkungen und anderen durch Arzneimittel bedingten Risiken (Definition nach WHO)

Die Pharmakovigilanz beschäftigt sich mit der Sicherheit von zugelassenen Arzneimitteln bei der Anwendung in großen Populationen unter praktischen, klinischen Bedingungen.

Bei der Zulassung von Tierarzneimitteln werden hohe Anforderungen an Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit gestellt und für die Zulassungsentscheidung eine Nutzen/Risiko Abwägung auf wissenschaftlicher Basis getroffen. Gleichwohl lässt es sich in der tierärztlichen Praxis, trotz größter Sorgfalt, nicht immer vermeiden, dass es zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) kommt. Solche Ereignisse werden bei der klinischen Prüfung vor der Zulassung oft noch nicht erfasst, sondern erst bei der breiten Anwendung unter Praxisbedingungen sichtbar ( z.B. UAW bei bestimmten Spezies, Rassen, Altergruppen oder Grunderkrankungen)

Zuständig für die Pharmakovigilanz sind in Deutschland das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) in Berlin für Pharmazeutika und das Paul Ehrlich- Institut ( PEI) in Langen für Tierimpfstoffe. Die deutschen Zulassungsbehörden sind in ein europäisches Pharmakovigilanz-Netzwerk von Zulassungsbehörden der Mitgliedstaaten integriert, welches von der europäischen Arzneimittelagentur (EMA) in London koordiniert wird.

Das Spontanmeldesystem

Das Spontanmeldesystem ist das wichtigste Instrument zur Überwachung der Arzneimittelsicherheit und wurde in Deutschland im Tierarzneimittelbereich schon seit 1982 etabliert. Im Laufe der Jahre sind die Meldezahlen im Veterinärbereich kontinuierlich angestiegen, was nicht auf höhere Risiken, sondern vor allem auf die bessere Nutzung des Systems schließen lässt. Insgesamt ist die Rate der gemeldeten Nebenwirkungen im Verhältnis zur Anzahl der Behandlungen bei Tieren gering, insbesondere trifft das auf schwerwiegende Nebenwirkungen zu. Allerdings muss auch bei besserer Nutzung des Systems, ähnlich wie bei den Humanarzneimitteln, von einem gewissen „ Underreporting“ , also einer Dunkelziffer ausgegangen werden, die sich nicht quantifizieren lässt.

Die Auswertung der Nebenwirkungen erfolgt sowohl bei Behörden als auch Zulassungsinhabern nach einem EU-weit einheitlichen System.

Seit 2008 sind pharmazeutische Unternehmer verpflichtet schwerwiegende UAW elektronisch innerhalb von 15 Tagen and die Bundesoberbehörden zu melden.

Auch für Tierärzte und Tierbesitzer gibt es die Option elektronisch direkt an die Zulassungsbehörden zu melden, alternativ gibt es weiterhin Berichtsbögen in Papierform, die beim BVL, beim PEI, der Bundestierärztekammer oder Vetidata angefordert werden bzw. online im Internet aufgerufen werden können z.B.

www.vet-uaw.de oder www.vetidata.de

Mit der Eudravigilance Datenbank für den Veterinärbereich bei der EMA, wo Meldungen aus allen Mitgliedstaaten zusammengeführt werden, gibt es eine größere, solidere Basis zur statistischen Auswertung von Nebenwirkungen, als dies vorher in den einzelnen Mitgliedstaaten auf der Grundlage der begrenzten örtlichen Datenlage der Fall war. Dies erlaubt jetzt den Einsatz statistischer Methoden zur Analyse der Daten, über die integrierten Funktionen des „Data Warehouse“ z.B. mit dem Einsatz der Proportional Reporting Ratio (PRR) zur Signaldetektion.  Im Moment wird diese Methode vor allem für zentral zugelassene Tierarzneimittel angewendet. Sie ist ein statistisches Verfahren zur Erkennung bisher unbekannter Risiken. Ein Signal ist definiert als ein unerwünschtes Ereignis (Nebenwirkung), bei dem der Verdacht besteht, dass ein kausaler Zusammenhang zu einem oder mehreren Arzneimitteln besteht. Die statistische Methode basiert darauf, dass eine von einem bestimmten Wirkstoff verursachte Nebenwirkung im Zusammenhang mit diesem Wirkstoff häufiger auftritt als im Zusammenhang mit anderen Wirkstoffen. Wird ein vorher definierter Schwellenwert überschritten, kann von einem Signal ausgegangen werden. Dieses wird bewertet und im Fall eines vermuteten Risikos in der Pharmakovigilance Working Party und ggf. im  wissenschaftlichen Ausschuss für Tierarzneimittel (CVMP) zur Diskussion gestellt, um, falls erforderlich, Risikominimierungsmaßnahmen einleiten zu können.

Ein Nachteil des spontanen Meldesystems ist die häufig unzureichende Datenlage, die eine Bewertung des Kausalzusammenhangs erschwert. Auch eine Inzidenzberechnung ist auf der Basis von Spontanmeldungen nicht möglich, dazu bedarf es der Verkaufs- und Anwendungsdaten, wie sie nur im Periodischen Bericht zur Sicherheit (Periodic Safety Update Report, PSUR) vorhanden sind.

Unvollständige Daten sollten jedoch kein Hinderungsgrund für eine UAW Meldung sein. Wichtig sind 4 Minimalkriterien für eine valide Meldung: Angaben zum Melder, zum Arzneimittel, zum Patienten und zu den Symptomen, bzw. Reaktionen bei der UAW. 

PSURs

Als Ergänzung zum spontanen Meldesystem sind auf jeden Fall gezielt durchgeführte Post Authorisation Safety Studien (PASS) durch die Zulassungsinhaber oder Kooperationen mit Universitätskliniken und Tierarztpraxen zur kontinuierlichen Beobachtung von Nebenwirkungen von großer Bedeutung.

Die PSURs  müssen in bestimmten Zeitabständen nach der Zulassung vom Zulassungsinhaber vorgelegt werden. Auf der Basis dieser Berichte, in die schwerwiegende und nicht schwerwiegende Nebenwirkungen, sowie UAW aus Drittländern einfliessen, wird das Nutzen/Risiko Verhältnis kontinuierlich sowohl vom Zulassungsinhaber als auch von den Behörden bewertet.

Falls aufgrund von Spontanmeldungen oder veröffentlichten Studien, sich ein Verdacht auf neue oder verstärkte schwerwiegende Risiken ergibt, kann ein sogenannter „ targeted PSUR “ zu der speziellen Problematik jederzeit von den Behörden angefordert werden.

Gesundheit von „Mensch und Tier“

Wie in § 4 Abs. 27 Arzneimittelgesetz (AMG) ausgeführt, bezieht sich das Anwendungsrisiko eines Tierarzneimittels auf Auswirkungen auf die Gesundheit von „Mensch und Tier“. Hiermit wird das erweiterte Spektrum betont, das bei der Zulassung und beim Einsatz von Tierarzneimitteln zu beachten ist. Auch im Rahmen des Zulassungsverfahrens werden schon Aspekte der Anwender-sicherheit geprüft und entsprechende Anweisungen und Warnhinweise zur Risikominimierung für den Menschen als Anwender von Tierarzneimitteln aufgenommen. Weiterhin muss auch ein gesundheitliches Risiko für den Menschen durch Arzneimittelrückstände in tierischen Lebensmitteln in der Nutzen-/Risiko-Abwägung berücksichtigt werden. 

Umweltrisiken

Umweltrisiken werden ebenso im Zusammenhang mit der Anwendung eines Tierarzneimittels betrachtet. Aufgrund der im Zulassungsverfahren einzureichenden Unterlagen werden Risikominimierungsmaßnahmen für die Umwelt geprüft und über Auflagen oder besondere Hinweise für den Anwender umgesetzt. Umweltrisiken können bei der Entscheidung über die Zulassung eines Tierarzneimittels ein Versagungsgrund sein. Nebenwirkungsmeldungen zur Ökotoxizität von Tierarzneimitteln sind im Rahmen des spontanen Meldesystems für Nebenwirkungen nach jahrelangen Erfahrungen in EU-Mitgliedstaaten äußerst selten und beschränken sich in der Eudravigilance Datenbank auf Einzelfälle von off-label-use  bzw. Fehlanwendungen oder akzidentielle Exposition. 

Pharmakovigilanzinspektion

Die Zulassungsinhaber sind zur Meldung aller UAW an die Behörden und zur Dokumentation in ihrem eigenen Pharmakovigilanzsystem verpflichtet.

Die Beschreibung dieses Systems muss mit jedem Zulassungsantrag vorgelegt werden, als Detailed Description of the Pharmacovigilance System (DDPS).

Zur Kontrolle, ob pharmazeutische Unternehmer ihren gesetzlichen Verpflichtungen nachkommen, gibt es die Pharmakovigilanzinspektion. Sie werden in bestimmten Abständen als Routineinspektionen oder anlassbezogen von den Zulassungsbehörden durchgeführt.

Rückstandshöchstmengen – MRLVerfahren und Wartezeiten

Die Anwendung von pharmakologisch wirksamen Stoffen bei Lebensmittel liefernden Tieren kann zu Rückständen dieser Stoffe in den von den Tieren gewonnenen Lebensmitteln führen. Dabei kann es sich um die verabreichte Muttersubstanz oder um Metabolite der Muttersubstanz handeln.

Arzneimittel zur Anwendung bei Tieren, die der Gewinnung von Lebensmitteln dienen, werden daher nur zugelassen, wenn alle enthaltenen pharmakologisch wirksamen Stoffe gemäß dem Verfahren der Verordnung VO (EG) Nr. 470/2009 im Hinblick auf ihre Rückstandsunbedenklichkeit für den Verbraucher bewertet worden sind. Im Rahmen der wissenschaftlichen Risikobewertung gemäß der VO werden die jeweiligen Stoffe eingestuft und bezogen auf bestimmte Gewebe wie Muskulatur, Leber, Niere, Fett, Haut oder Produkte (Milch, Eier, Honig) sowie Tierarten – eine Rückstandshöchstmenge oder vorläufige Rückstands-höchstmenge festgesetzt. Es kann auch das Fehlen der Notwendigkeit der Festsetzung einer Rückstandshöchstmenge festgestellt werden oder aber ein Anwendungsverbot für lebensmittelliefernde Tiere verfügt werden.   

Normalerweise wird die Rückstandshöchstmengenbewertung von einem pharmazeutischen Unternehmer vor dem eigentlichen Zulassungsverfahren bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) beantragt. In bestimmten Fällen bei besonderem öffentlichen Interesse kann ein Antrag aber auch von der Kommission, einem Mitgliedstaat oder einer betroffenen Organisation gestellt werden (Art. 9 der VO (EG) Nr. 470/2009). Die Bewertung wird auf Substanzebene durchgeführt und das Ergebnis ist nicht geschützt, d.h. die positive Bewertung im Hinblick auf die Rückstandsunbedenklichkeit kann von jedem pharmazeutischen Unternehmer, der die Zulassung eines entsprechenden  Tierarzneimittels mit dem Wirkstoff anstrebt, genutzt werden. Im Rahmen der Zulassung von Tierarzneimitteln für Lebensmittel liefernde Tiere werden auf der Basis der Rückstandshöchstwerte soweit erforderlich für das jeweilige Arzneimittel Wartezeiten für die einzelnen Tierarten festgelegt, nach deren Ablauf die Rückstandshöchstwerte unterschritten sind und Lebensmittel von den behandelten Tieren gewonnen werden dürfen.

Die Wartezeit ist die Zeit, die bei bestimmungsgemäßer Anwendung des Arzneimittels nach der letzten Anwendung bei einem Tier bis zur Gewinnung von Lebensmitteln, die von diesem Tier stammen, einzuhalten ist. Die Wartezeit stellt sicher, dass Rückstände in diesen Lebensmitteln (wie Fleisch, Eier, Milch) die festgelegten Höchstmengen für pharmakologisch wirksame Stoffe nicht überschreiten und somit nicht oder nur in gesundheitlich unbedenklichen Mengen auf den Menschen übergehen.

Die Zulassungsverfahren auf EU Ebene und die nationale Zulassung

Das zentrale Zulassungsverfahren beinhaltet nach Abschluss den Erhalt einer EU-weiten Zulassung, die in allen Mitgliedstaaten unmittelbar gültig ist. Die Zulassung zum Abschluss des Verfahrens wird von der Europäischen Kommission in Brüssel erteilt.

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) in London steuert den Ablauf des Verfahrens. Sie koordiniert die wissenschaftlichen Ressourcen der EU-Mitgliedstaaten. Im wissenschaftlichen Ausschuß für Tierarzneimittel (CVMP) sind Wissenschaftler aller Zulassungsbehörden der Mitgliedsstaaten der Europäischen Union an der wissenschaftlichen Prüfung der eingereichten Unterlagen beteiligt.

Bei einem Arzneimittel für Lebensmittel liefernde Tiere muss zunächst geklärt werden, ob für die betroffene Substanz schon MRL- Werte schon vorliegen oder nicht und gegebenenfalls ein Rückstandshöchstmengenverfahren vorab durchgeführt werden.

Für Arzneimittel, die mit biotechnologischen Verfahren hergestellt werden, ist das zentrale Zulassungsverfahren verpflichtend, für andere innovative Arzneimittel ist es optional nutzbar. Die Rechtsgrundlage für die zentrale Zulassung bildet die

Verordnung EC/ 726/2004, wo weitere Details zum Ablauf des Verfahrens dargelegt werden.

Das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP) ist ebenfalls ein gemeinschaftliches Zulassungsverfahren. Die Anerkennung bezieht sich auf eine in einem Mitgliedsstaat der Europäischen Union schon bestehenden Zulassung durch die am Verfahren beteiligten Mitgliedsstaaten (CMS). Die Anzahl der CMS variiert und wird vom Zulassungsinhaber bestimmt. Die Anerkennung erfolgt auf der Grundlage eines Bewertungsberichtes, den der Staat erstellt, in dem die zu harmonisierende erste Zulassung erfolgte. Dieser Staat wird als Referenzstaat (RMS) bezeichnet. Auf der Basis einer aktualisierten Dokumentation des Zulassungsinhabers erstellt der RMS einen Bewertungsbericht. Die Koordinierungsgruppe (CMDv), die sich bei der EMA in London trifft und aus Vertretern aller Mitgliedstaaten besteht, betreut das Verfahren. Die Mitgliedstaaten (CMS) erkennen bis zum Tag 90 des laufenden Verfahrens die Zulassung an, es sein denn, ein Staat hat Bedenken wegen eines potentiellen Risikos für die Gesundheit von Mensch, Tier oder für die Umwelt. Diese müssen aber gut begründet sein. Nach der Anerkennung der Zulassung im Rahmen dieses Verfahrens werden in den beteiligten Mitgliedstaates harmonisierte nationale Zulassungsbescheide erstellt.

Die Zulassung von bisher nicht in der EU zugelassenen Tierarzneimitteln kann im dezentralen Zulassungsverfahren (DCP) in mehreren Staaten, die der Antragsteller bestimmt, gleichzeitig beantragt werden. Ein vom Antragsteller ausgewählter Staat übernimmt die Federführung als Referenzmitgliedstaat (RMS).

Das Zulassungsverfahren besteht aus zwei Phasen. Der CMDv hat zum dezentralen Verfahren einen Best Practice Guide erstellt, der alle detaillierten Informationen enthält. Er befindet sich auf der Homepage der Heads of Medicines Agencies

(www.hma.eu). Das dezentrale Verfahren ist in Bezug auf die Antragszahlen, das am meisten genutzte Zulassungsverfahren in der EU. Nach Abschluss erfolgt auch hier in jedem beteiligten Mitgliedstaat ein harmonisierter nationaler Zulassungsbescheid. 

Die nationale Zulassung

Die nur für Deutschland gültige nationale Zulassung eines Tierarzneimittels erfolgt auf der Grundlage des deutschen Arzneimittelgesetzes (AMG). Der Antragsteller muss innerhalb der EU seinen Wohnsitz haben. Er muss bei der nationalen Zulassungsbehörde eine Dokumentation vorlegen, die Nachweise über die pharmazeutische Qualität, die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit seines Präparates für die Zieltiere, die Anwender und die Umwelt enthält. Der Zulassungsantrag muss vollständig in deutscher Sprache ausgefüllt werden. Die begleitende Dokumentation kann auch in englischer Sprache vorgelegt werden. Auf der Basis der Unterlagen festgestellte Mängel werden dem Antragsteller mitgeteilt. Der Antragsteller hat die Möglichkeit innerhalb einer Frist, die Mängel zu beseitigen, bevor eine Entscheidung über den Zulassungsantrag getroffen wird. Die Unterlagen zur Umweltverträglichkeit werden von der Zulassungsbehörde im Einvernehmen mit dem Umweltbundesamt (UBA) bewertet. Zu den Kriterien der Umweltverträglichkeits-prüfung wurde ein sogenanntes Filterkonzept erarbeitet, das auf der Homepage vom UBA oder BVL einsehbar ist.