Zulassungsverfahren für Tierarzneimittel

  • Die Zulassungspflicht durch die Bundesoberbehörde nach § 21 Arzneimittelgesetz (AMG) stellt die Überprüfung der Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Tierarzneimittels sicher. In Deutschland sind das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) in Berlin, für Pharmazeutika und das Paul Ehrlich-Institut (PEI) in Langen, für Tierimpfstoffe die hierfür zuständigen Bundesoberbehörden. Die Beurteilung der Umweltverträglichkeit erfolgt im Einvernehmen mit dem Umweltbundesamt (UBA).

Es gibt im Veterinärbereich vier unterschiedliche Zulassungsverfahren  

  • Das zentrale Zulassungsverfahren wird über die Europäische Arzneimittelagentur(EMA) koordiniert. Der Antrag wird vom Wissenschaftlichen Ausschuss für Tierarzneimittel (CVMP) der EMA bearbeitet, in dem jeder Mitgliedstaat einen Vertreter hat. Ein vom Ausschuss bestimmter Rapporteur ist federführend für den  Antrag zuständig. Das zentrale Zulassungsverfahren ist verpflichtend für neue Stoffe, die mit bestimmten biotechnologischen Verfahren hergestellt werden. Für andere innovative Arzneimittel ist es optional nutzbar. Nach positivem Abschluss des Verfahrens wird die Zulassung, die in allen EU Mitgliedstaaten gültig ist, von der Kommission in Brüssel erteilt.
  • Beim Verfahren der gegenseitigen Anerkennung, auch Mutual Recognition Procedure (MRP) genannt, wird die in einem Mitgliedstaat der EU schon erteilte Zulassung für ein Tierarzneimittel, in einem oder mehreren anderen Mitgliedstaaten anerkannt, wenn nicht schwerwiegende Risiken dagegen sprechen. Diese Anerkennung erfolgt auf der Grundlage eines Bewertungsberichtes, den der Staat erstellt, in dem die ursprüngliche Zulassung erteilt wurde. Dieser Staat wird als Referenzstaat (RMS) bezeichnet. Nachdem die Zulassung im Rahmen des Verfahrens anerkannt wurde, erstellen die Zulassungsbehörden der involvierten Mitgliedstaaten (CMS) nationale Zulassungsbescheide.
  • Beim dezentralisierten Verfahren,  auch „ decentralised procedure“ (DCP) genannt, bedarf es keiner vorherigen nationalen Zulassung. Der pharmazeutische Unternehmer beantragt gleichzeitig die Zulassung in den von ihm gewünschten Mitgliedstaaten der EU. Ein vom Antragsteller gewählter Mitgliedsstaat übernimmt als so genannter Referenzstaat die Federführung des Verfahrens. Auch in diesem Verfahren erteilen nach Abschluss die nationalen Zulassungsbehörden die Zulassungsbescheide.
    MRP und DCP werden auf EU Ebene in der Koordinierungsgruppe (CMDv) bearbeitet, einem Gremium, in dem Vertreter aller Mitgliedstaaten mitarbeiten.
  • Die nationale Zulassung eines Tierarzneimittels erfolgt auf der Grundlage des Arzneimittelgesetzes (AMG) und ist sinnvoll für Präparate, die nur in Deutschland in Verkehr gebracht werden sollen. Der Antragsteller muss innerhalb der EU niedergelassen sein. Es ist eine Dokumentation vorzulegen, die Nachweise über die pharmazeutische Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparates für Zieltiere, Anwender und Umwelt enthält.

Es ist zu beachten, dass vor dem Zulassungsverfahren für ein Tierarzneimittel zur Anwendung bei lebensmittelliefernden Tieren, geprüft werden muss, ob darin enthaltene  pharmakologisch wirksame Substanzen schon ein Rückstandshöchstmengenverfahren durchlaufen haben. Dieses wird auch als  MRL-Verfahren (= Maximum Residue Limits )

bezeichnet und führt zur Klassifizierung der Substanzen in vier Kategorien, welche im Annex der Verordnung EU/ 37/ 2010 veröffentlicht sind. Der Antrag für ein MRL-Verfahren muss bei der EMA gestellt werden und wird vom CVMP bearbeitet.

Der BPI bietet für seine Mitgliedsfirmen Beratung zur Planung im Vorfeld oder während schon laufender Aktivitäten, im Zusammenhang mit den oben genannten Zulassungsverfahren und zu MRL- Verfahren an.

Es werden ebenfalls Seminare und Webinare bei Colloquium Pharmaceuticum zu diesen Themen angeboten.

MRL-Verfahren

Vor dem eigentlchen Zulassungsverfahren für ein Tierarzneimittel zur Anwendung bei lebensmittelliefernden Tieren, muss geprüft werden, ob darin enthaltene  pharmakologisch wirksame Substanzen schon ein Rückstandshöchstmengenverfahren durchlaufen haben. Falls dies noch nicht der Fall ist, muss ein solches Verfahren durchgeführt werden, denn sonst darf die Substanz nicht bei lebensmittelliefernden Tieren eingesetzt werden.

Das Verfahren wird auch als  MRL-Verfahren (= Maximum Residue Limits ) bezeichnet und beinhaltet eine Risikobewertung der Substanz im Hinblick auf mögliche Rückstände in Lebensmitteln, die von behandelten Tieren gewonnen werden. Der Fokus liegt hier auf dem potentiellen Risiko für den Menschen als Verbraucher und umfasst alle tierischen Lebensmittel wie Fleisch, Fisch, Milch,  Eier oder Honig.   

Rechtliche Grundlage ist die VO (EG) Nr. 470/2009  bzw. Nr. 37/2010 über die Schaffung eines Gemeinschaftsverfahrens für die Festsetzung von Höchstmengen für Rückstände pharmakologisch wirksamer Stoffe in Lebensmitteln tierischen Ursprungs.

Im Rahmen des Verfahrens wird ein Wert für Rückstandshöchstmengen ("Maximum Residue Limit", MRL- Wert) festgelegt  Dieser Wert darf in den vom Tier stammenden Lebensmitteln nicht überschritten werden

Die Risikobewertung wird von einem Rapporteur und Co-Rapporteur im Wissenschaftlichen Ausschuß für Tierarzneimittel ( CVMP) bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) durchgeführt. Somit stellt das MRL-Verfahren ein zentrales Verfahren dar, welches Substanz- und nicht Produkt-spezifisch ist. Die MRL-Werte gelten für die gesamte EU.

Der Antragsteller legt im Rahmen des Verfahrens wissenschaftlichen Studien vor, insbesondere zur akuten und chronischen Toxizität der Substanz, zur Reproduktions-Toxikologie, Teratogenität,  Mutagenität, Kanzerogenität, sowie zur Pharmakokinetik und ggf. zum mikrobiologischen Risikopotential.   

Als Basis für die gesundheitliche Bewertung dienen Acceptable Daily Intake ( ADI) – Werte, die aus den empfindlichsten Parametern der vorgelegten Studien abgeleitet werden. Der ADI- Wert bezeichnet die Menge eines Stoffes, die der Verbraucher täglich und sein Leben lang über das jeweilige Lebensmittel aufnehmen kann, ohne einen gesundheitlichen Schaden zu erleiden. ADI-Werte enthalten zusätzliche Sicherheitsfaktoren und liegen mindestens um den Faktor 100 unterhalb der Dosis, die für den empfindlichsten Parameter keinerlei Wirkung gezeigt hat.

Im Zulassungsverfahren gelten MRL-Werte als Basis für die Ableitung von Wartezeiten, das sind Zeiten die eingehalten werden müssen, zwischen der Anwendung eines Arzneimittels am Tier und der Nutzung von diesem Tier gewonnener Lebensmittel.

Die Substanzen, die zur Anwendung bei lebensmittelliefernden Tieren erlaubt sind, stehen in Tab. 1 der Verordnung 37/2010, verbotene Stoffe in Tab.2

Eine Prüfung im MRL-Verfahren kann auch ergeben, dass eine Substanz keinen MRL-Wert benötigt.   

Änderungen/ Variations

Änderungen der Zulassung machen zahlenmäßig einen großen Teil der Verfahren in der Post Marketing Phase aus. Wenn die Änderungsanzeigen europäische Zulassungsverfahren betreffen werden sie als Variations bezeichnet.

Die gesetzliche Basis für Änderungsanzeigen bildet seit 2013 generell die Verordnung (EG) Nr. 1234/2008, die gleichermaßen für Human- und Tierarzneimittel gilt. Der § 29 des Arzneimittelgesetzes (AMG) regelt zusätzlich auf nationaler Ebene besondere Änderungen zu Registrierungen von Homöopathika und pflanzlichen Tierarzneimitteln und zu Parallelimporten und Standardzulassungen. Außerdem sind Änderungen des Zulassungsinhabers, des Mitvertreibers, seines örtlichen Vertreters oder der Verkaufsabgrenzung weiterhin nach § 29 AMG anzuzeigen.

Verschiedene Typen von Änderungsanzeigen nach VO ( EG) 1234/2008

Die Verordnung unterscheidet zwischen:

  • geringfügigen Änderungen : Typ IA- und Typ IB-Änderungen,
  • größeren Änderungen: Typ II-Änderungen
  • bestimmten weitreichenden Änderungen: Zulassungs­erweiterungen/ Extensions . Zulassungs­erweiterungen sind in Anhang I der Verordnung aufgeführt und müssen die dort festgelegten Voraussetzungen erfüllen

Ausserdem besteht die Möglichkeit:

  • mehrere Änderungen in einem Antrag zusammenzufassen, das sogenannte „Grouping”, wenn die Voraussetzungen gemäß Annex III der VO 1234/2008 erfüllt sind