Klinische Forschung

Klinische Forschung

Jeder Wirkstoff auf dem Weg von der Forschung bis zu einem Medikament muss irgendwann beim Menschen zum Einsatz kommen. Die klinische Forschung in den pharmazeutischen Unternehmen und wissenschaftlichen Einrichtungen wie etwa in Universitätskliniken ist ein wesentlicher Bestandteil der Entwicklung neuer Arzneimittel.

In der klinischen Forschung werden Wirkstoffe und chemische Verbindungen, Wirkstoffkombinationen, neue galenische Formen oder Anwendungsgebiete, auf vor allem Unbedenklichkeit, Wirksamkeit, Qualität und das Nebenwirkungspotenzial eines zukünftigen Arzneimittels untersucht. Untersucht werden sie in klinischen Prüfungen.

Es gibt verschiedene Arten klinischer Prüfungen mit unterschiedlichen Zielen und Vorgehensweisen. Diese Arten werden als Phasen bezeichnet: Phase I, II, III und IV. Jedes neue Medikament wird gewöhnlich in klinischen Prüfungen der Phasen I bis IV geprüft, nachdem der Wirkstoff identifiziert und als potenziell wirksam eingestuft wurde und die präklinische Forschungsphase erfolgreich durchlaufen hat. Alle Prüfungen finden nach den Grundsätzen und strengen Regeln der Guten Klinischen Praxis statt, wie von den Behörden zum Schutz der Patientensicherheit vorgeschrieben, der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes (ICH), speziell in Deutschland nach dem deutschen Arzneimittelgesetz und der Verordnung der EU über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln. Bis zur Phase III finden die Prüfungen vor der Zulassung eines Arzneimittels statt, die Phase IV-Prüfung danach.

Phasen der klinischen Prüfungen

Klinische Prüfungen der Phase I dienen dazu, die Verträglichkeit, die Verstoffwechselung bzw. das Verhalten im Organismus und Interaktionen des Wirkstoffes, der in sämtlichen Phasen der klinischen Forschung als Prüfpräparat oder auch -substanz bezeichnet wird, zu untersuchen. Aber auch das Finden der richtigen Dosis spielt in diesem Stadium eine wichtige Rolle. Dabei gibt es seit einigen Jahren auch die „Pre-Phase I“, in der in Erstanwendung am Menschen einmalige Gaben von Mikrodosen verabreicht werden. Das sind Dosen von höchstens 100 Mikrogramm eines Wirkstoffes. Ziel ist dabei, schon sehr frühzeitig Erkenntnisse über bestimmte Verhaltensmuster des Wirkstoffes zu gewinnen. In Prüfungen der Phase I erfolgt üblicherweise die Erforschung der Prüfsubstanz an einer kleinen Gruppe von 10 bis 30 gesunden, freiwilligen Probanden, meistens Männern in speziellen Untersuchungseinrichtungen.

In der Phase II wird die Prüfsubstanz an freiwilligen Patienten untersucht, die an den Symptomen beziehungsweise Krankheitsbildern leiden, gegen die die Substanz vorgesehen ist. Dabei nehmen in den meisten Fällen mehrere hundert Patienten teil, die in Krankenhäusern, Universitätskliniken oder Arztpraxen medizinisch überwacht und betreut werden. Ziel der Prüfungen sind Erkenntnisse über die Wirksamkeit, mögliche Wirkungen, Dosisfindung und verschiedene, miteinander verglichene Applikationsarten.

Klinische Prüfungen der Phase III dienen der Bestätigung der Wirksamkeit der Prüfsubstanz (konfirmatorisch), aber auch dem Nachweis der Verträglichkeit, den Untersuchungen zur Dosierung und zur Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses. An ihnen nehmen bis zu einige tausend freiwillige Patienten teil und sie dauern z. T. mehrere Jahre. Die Ergebnisse dieser Prüfungen dienen bis auf einige Ausnahmen den Bundesoberbehörden als Grundlage für die Entscheidung über die Zulassung der Prüfsubstanz als marktfähiges Arzneimittel.

Phase IV-Prüfungen, die nach der Zulassung und dem Inverkehrbringen des Arzneimittels durchgeführt werden, dienen der Erfassung von Daten zur Sicherheit für den Patienten, zum Nebenwirkungsprofil, der Wirkung und Wirksamkeit, Wechselwirkungen, Therapieoptimierung, insbesondere unter dem Gesichtspunkt der Langzeitanwendung und -beobachtung.

Die Ergebnisse dieser Studien müssen vom pharmazeutischen Unternehmer, der beabsichtigt, das Arzneimittel auf den Markt zu bringen, zur Zulassung seines Produktes den Bundesoberbehörden (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und Paul-Ehrlich-Institut (PEI)) vorgelegt werden. Sie entscheiden auf der Grundlage der Prüfungsergebnisse, ob das Arzneimittel zugelassen wird und vertrieben werden darf. Konnten Verträglichkeit, Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffes in den klinischen Prüfungen nachgewiesen werden, kann das Arzneimittel zugelassen werden.

Mustervertragsklauseln bei klinischen Prüfungen

Gemeinsam mit dem Deutsche Hochschulmedizin e. V., dem KKS-Netzwerk e. V., dem BVMA - Bundesverband Medizinischer Auftragsinstitute e.V. sowie dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.V. (VFA) hat der BPI eine weiterentwickelte Fassung dieser „Mustervertragsklauseln für klinische Prüfungen mit Arzneimitteln unter Verantwortung eines pharmazeutischen Unternehmens“ publiziert.

Bevor eine klinische Prüfung mit Arzneimitteln starten kann, müssen der Studiensponsor (oft ein Pharmaunternehmen) und die mitwirkungsbereiten Prüfzentren (also Kliniken oder Arztpraxen) sowie ggf. weitere Partner Verträge schließen. Alle Beteiligten sind an einem zügigen Vertragsabschluss interessiert, der sich aber kaum verwirklichen lässt, wenn die Vertragspartner jeweils von ganz anderen Ausgangspunkten aus verhandeln. Die Mustervertragsklauseln sind hier für beide Seiten eine Orientierungs­hilfe, insbesondere für Aspekte, die in fast allen klinischen Prüfungen Vertragsgegenstand sein müssen.

Gemeinsam mit Deutsche Hochschulmedizin e. V., dem KKS-Netzwerk e. V., dem BVMA - Bundesverband Medizinischer Auftragsinstitute e.V. sowie dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.V. (VFA) hat der BPI eine weiterentwickelte Fassung dieser „Mustervertragsklauseln für klinische Prüfungen mit Arzneimitteln unter Verantwortung eines pharmazeutischen Unternehmens“ publiziert. Die Beteiligten möchten damit dazu beitragen, die Vertragsverhandlungen zur Durchführung einer klinischen Studie zu beschleunigen. Dieser gemeinsame Ansatz kann den Forschungsstandort Deutschland attraktiver machen.

Bereits im Mai 2019 haben die Verbände erstmals Mustervertragsklauseln für die Vertragsgestaltung für klinische Prüfungen mit Arzneimitteln veröffentlicht. Sie dienen der Orientierung und als Ausgangspunkt zwischen allen an einer Studiendurchführung beteiligten Institutionen in Deutschland. Gegenüber der ersten Fassung wurden die Themenbereiche „Datenschutz“ und „Erfindungen/Eigentumsrechte im Rahmen von Klinischen Prüfungen“ ergänzt. Sie sind als unverbindliche, aber praxistauglich formulierte Empfehlungen und Ausgangspunkt für konkrete Vertragsverhandlungen zwischen kommerziellen Sponsoren, Prüfzentren und ggf. Dritten gedacht. Damit können sie auch im Rahmen des angestrebten Medizinforschungsgesetzes zur umfassenden Beschleunigung von Klinischen Studien genutzt werden.

Rechtliche Möglichkeiten zur Erhöhung der Verbindlichkeit von Mustervertragsklauseln für klinische Prüfverträge

Die aktualisierten Mustervertragsklauseln (auch „Standardvertragsklauseln“ genannt), die Deutsche Hochschulmedizin, KKS-Netzwerk, vfa, BPI und BVMA im November 2023 veröffentlicht haben, stellen ein Angebot dar, dessen Nutzung im Ermessen der Vertragsparteien liegt. Doch wurde auch immer wieder diskutiert, welche Möglichkeiten für eine verbindlichere Nutzung von Mustervertragsklauseln / Standardvertragsklauseln denkbar wären.

Zur Klärung dieser Frage haben die genannten Verbände ein Gutachten bei der Kanzlei REDEKER/SELLNER/DAHS in Auftrag gegeben, mit dem die Frage der rechtlichen Möglichkeiten zur Erhöhung der Verbindlichkeit von Mustervertragsklauseln für Verträge über klinische Prüfungen adressiert wird.

Das Gutachten zeigt verschiedene Ansätze auf, wie diese Frage im deutschen Recht gelöst werden könnte. Sie können das Gutachten hier herunterladen.

Der BPI hat gemeinsam mit der Deutschen Hochschulmedizin e.V., dem KKS-Netzwerk, dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller (vfa) und dem CRO-Verband BVMA zu einem Symposium Musterverträge Klinische Prüfungen 2.0 eingeladen, mit dem Ziel die Implementierung von Mustervertragsklauseln gemeinsam voranzubringen. Dabei diskutieren die Rednerinnen und Redner unter anderem mit dem Bundesministerium für Gesundheit über Möglichkeiten eine höhere, womöglich sogar gesetzlich fixierte Verbindlichkeit bei ihrer Anwendung zu erreichen.

Aufzeichnungen MVK-Symposium vom 27.02.2024
Mustervertragsklauseln 2.0 – Implementierung gemeinsam voranbringen

Grußwort der Veranstalter
J. Peters (BPI), F. Wissing (MfT), S. Klammt (KKS), M. Krauss (BVMA), T. Ruppert (vfa)

Mustervertragsklauseln – Was können wir von anderen Ländern lernen?
T. Ruppert, (vfa)

Medizinforschungsgesetz und Strategiepapier
L. Nickel (BMG)

Mustervertragsklauseln (MVK) 1.0: bisherige Erfahrungen und Anwendung aus Sicht von Akademia und Industrie
C. Schade-Brittinger (KKS), T. Ruppert (vfa)

Von MVK 1.0 zu MVK 2.0
M. Trillsch (UKB), H. Düwert (vfa)

Podiumsdiskussion mit BMG, DHM und vfa (Moderation BPI)
Impuls vorab: „Rechtliche Möglichkeiten zur Erhöhung der Verbindlichkeit von MVK in Deutschland, A. Genske (Redeker) 

Grußwort S. Zeuzem. Dekan Goethe-Universität       

Zusammenfassung und Verabschiedung

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