Regulierungsrahmen: Schutz der Patienten
Gentherapeutika gehören zur Gruppe der Arzneimittel für neuartige Therapien. Für diese Arzneimittel wurde in der Europäischen Union im Jahr 2007 mit der Verordnung (EG) 1394/2007 ein neuer Rechtsrahmen geschaffen. Dieser Rechtsrahmen besagt, dass vor der Anwendung am Menschen grundsätzliche eine zentrale Zulassung bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA in Amsterdam beantragt werden muss.
Treiber für den neuen Regulierungsrahmen ist der Schutz der Patienten. Einerseits eröffnen die neuen Therapien neue Behandlungsoptionen in bis dato nahezu aussichtslosen Therapiesituation, anderseits ist eine starke Wirkung oftmals auch mit möglichen starken Nebenwirkungen assoziiert, die überblickt und gemanagt werden müssen.
Im Rahmen der Zulassung ist die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der Arzneimittel daher durch geeignete Studiendaten zu belegen. Nur wenn die Behörde ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis attestiert, darf das Arzneimittel europaweit vermarket und am Menschen angewendet werden. Von der Entwicklung eines Arzneimittels bis zu seiner Marktzulassung ist es ein langer Weg. So können von den ersten Laborversuchen bis zur ersten Verschreibung durchschnittlich zehn bis zwölf Jahre vergehen.
Klinische Studien: Aufwand für die Sicherheit
Im Vorfeld der Zulassung ist daher in klinischen Studien zu untersuchen, wie sich die Wirkungen und Nebenwirkungen darstellen. Diese Daten werden strukturiert erhoben und dokumentiert.
Voraussetzung für den Beginn der klinischen Studie ist, dass ein Prüfpräparat vorliegt, dessen Qualität ebenfalls in einem aufwändigen Prozess beschrieben, geprüft und gesichert wird.
Bei der EMA befasst sich ein spezieller Ausschuss für neuartige Therapien mit dem Arzneimittel. Mit dem Zulassungsantrag reicht das Unternehmen Unterlagen über die technische Qualität des Arzneimittels und sämtliche vorklinischen und klinischen Studienergebnisse ein. Und da kommt schnell ein Umfang von über 500.000 Seiten zusammen.
Die Bearbeitung eines Zulassungsantrags für ein Arzneimittel mit einem neuen Wirkstoff kostet bei der EMA mindestens rund 260.000 Euro und dauert im Schnitt 13 Monate. Gemessen an den Gesamtkosten eines neuen Medikaments von durchschnittlich 1,5 Milliarden Euro und den 10 bis 12 Jahren Entwicklungszeit, ist die Zulassung also ein überschaubarer Posten, allerdings auch der wichtigste. Denn erst nach der Markteinführung hat ein Unternehmen überhaupt die Chance, die Entwicklungskosten wieder einzuspielen.
Wenn eine Zulassung erteilt wird, gilt diese zunächst nur für fünf Jahre, in besonderen Fällen auch nur für ein Jahr. Nach fünf Jahren ist zu prüfen, ob der medizinische Nutzen des Arzneimittels immer noch größer ist als dessen mögliche Risiken, z.B. aufgrund von Nebenwirkungen. Auch muss der Inhaber der Zulassung jede Änderung an dem Arzneimittel bei der EMA anzeigen. Größere Änderungen dürfen erst umgesetzt werden, nachdem die EMA diesen zugestimmt hat.
Fortlaufende geprüfte Erfahrungen
Die Kenntnisse über die Sicherheit von Arzneimitteln sind zum Zeitpunkt ihrer erstmaligen Zulassung nicht vollständig. Dies ergibt sich vor allem daraus, dass die klinische Erprobung eines Arzneimittels an einer begrenzten Anzahl von Patienten durchgeführt wird. Seltene oder sehr seltene unerwünschte Wirkungen, Wechselwirkungen oder andere Risiken im Zusammenhang mit der Arzneimittelanwendung können in klinischen Prüfungen dann oftmals noch nicht erkannt werden.
Rechtlich ist daher – zusammengefasst unter dem Begriff Pharmakovigilanz - vorgeschrieben, dass nach der Zulassung eines Arzneimittels die Erfahrungen bei seiner Anwendung fortlaufend und systematisch gesammelt und ausgewertet werden. Mit einem Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels muss stets auch ein Risikomanagementplan (RMP) eingereicht werden. Der RMP mit den darin dargestellten Maßnahmen zur weiteren Beobachtung und Risikominimierung wird Bestandteil der Zulassung.
Zum Instrumentarium der weiteren Abklärung gehören ggf. angeordnete wissenschaftliche Studien, die zum Ziel haben, über noch nicht hinreichend beschriebene oder vermutete Nutzen- oder Risikoaspekte weitere wissenschaftliche Erkenntnisse nach der Zulassung zu gewinnen. Aus den Ergebnissen dieser Studien werden dann gegebenenfalls weitere Maßnahmen zur Risikominimierung abgeleitet. Bei Gentherapien werden oftmals bestimmte Auflagen durch die EMA erteilt, die eine kontinuierliche Erfassung von wichtigen Daten zur Sicherheit aber auch zur Wirksamkeit in einem Register beinhalten. Zudem besteht die Verpflichtung für die Vorlage von regelmäßig aktualisierten Berichten über die Unbedenklichkeit von Arzneimitteln (Periodic Safety Update Report, PSUR). Zusätzlich zu den im RMP aufgeführten Studien wird die Sicherheit von Arzneimitteln nach Marktzulassung routinemäßig über das sog. Spontanmeldesystem überwacht.
Wenn die Bewertung von Arzneimittelrisiken ergibt, dass der Zulassungsstatus von Arzneimitteln dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis angepasst werden muss, ergreift die EMA die notwendigen Maßnahmen.
Mit der Zulassung ist auch die Aufgabe verbunden, dass Krankenhäuser, die die neuen Gentherapien anwenden wollen, vom pharmazeutischen Unternehmen zuvor geschult und zertifiziert werden müssen. Auch dies dient dem Patientenschutz.
Die Frage des Zusatznutzens
Mit der Markteinführung schließt sich ein ebenfalls aufwändiger Prozess von 12 Monaten an, in dem darüber entschieden wird, zu welchen Bedingungen die gesetzliche Krankenversicherung die Kosten der Therapie zu tragen hat.
Der G-BA bewertet innerhalb von drei Monaten nach Marktzulassung eines neuen Arzneimittels, ob ein gegebenenfalls behaupteter Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie anerkannt wird. Zu diesem Zweck legen die Hersteller dem G-BA ein erneut sehr umfangreiches Dossier auf Grundlage der Zulassungsunterlagen sowie aller Studien zu den Arzneimitteln vor, die einen Zusatznutzen des Medikaments im Vergleich zu einer zuvor bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie belegen müssen.
Kommt der G-BA in seinem Bewertungsprozess zu dem Ergebnis, dass er die Höhe des Zusatznutzens nicht quantifizieren kann, weil die Datenlage dies zum Bewertungszeitpunkt aus seiner Sicht noch nicht zulässt, so kann er – unter bestimmten Voraussetzungen – eine anwendungsbegleitende Datenerhebung zum Zwecke der Nutzenbewertung verlangen. Er kann als bspw. ein „Register“ fordern, in dem die Anwendung des Arzneimittels dokumentiert wird, um nach einiger Zeit diese ergänzenden Daten auszuwerten mit dem Ziel, den Zusatznutzen dann quantifizieren zu können. Die Kosten für diese Erhebung trägt nicht der G-BA, sondern der Hersteller.
Fazit
All dies zeigt, dass die Zulassung, die Überwachung der Arzneimittelsicherheit und die Markteinführung eines zentral zugelassenen Gentherapeutikums, das der Verordnung (EG) 1394/2007 unterliegt, mit erheblichen Investitionen und laufenden Kosten verbunden sind.