„Kinder: Therapeutische Waisen der Arzneimitteltherapie?“

Kinder sind bei der Therapie mit Arzneimitteln benachteiligt: Bis heute ist die Hälfte der Arzneimittel, die Kinder verschrieben bekommen, zwar für Erwachsene, nicht aber für Kinder zugelassen. Und das, obwohl bereits 2007 die europäische Kinderarzneimittelverordnung in Kraft getreten ist, die die Hersteller dazu verpflichtet, neue Medikamente auch bei Kindern zu prüfen.

Dass es bislang so wenig Kinderzulassungen gibt, hat vor allem wirtschaftliche Gründe: „Mit der Entwicklung von Kinderarzneimitteln können pharmazeutische Unternehmen keine Umsätze machen. Ihre Investitionen bekommen sie nicht refinanziert“, sagt Dr. Burkhard Rodeck, Generalsekretär der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (s. Interview). Kinderärzte, Forscher und pharmazeutische Industrie sehen die Politik in der Pflicht. „Bisher wurden für zu wenige beziehungsweise nicht sämtliche Produktgruppen geeignete regulatorischen Voraussetzungen für die Entwicklung von Kinderarzneimitteln geschaffen“, kritisiert Dr. Jens Peters, Geschäftsfeldleiter Klinische Forschung beim Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) e.V.. „Wir fordern die Politik auf, mehr Anstrengungen zu unternehmen, damit Kinder und Jugendliche eine wirksamere und sicherere Arzneimittel-
therapie bekommen.“

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Was bei Erwachsenen nur in begründeten Ausnahmefällen möglich ist, ist bei Kindern fast schon Normalzustand: der sogenannte Off-Label-Use, also eine Anwendung von Medikamenten außerhalb ihrer Arzneimittelzulassung. Ob Rheuma, Krebs, Herzprobleme oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen: Für erwachsene Patienten ist das jeweilige Medikament zwar eigentlich zugelassen, aber eben nicht für Kinder. „Oft mangelt es noch an Daten für eine wirksame und sichere Dosierung bei Kindern, häufig fehlt auch eine geeignete Darreichungsform“, erklärt Dr. Jens Peters vom BPI.

So können kleine Kinder zum Beispiel nur bedingt Tabletten schlucken, sodass die Eltern die Pillen zerkleinern, zerdrücken oder auflösen müssen. „Darunter leidet die Genauigkeit der Dosierung. Zudem kann die pharmazeutische Formulierung dabei zerstört werden“, warnt Prof. Stephanie Läer, Leiterin des Instituts für Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. Der Off-Label-Gebrauch ist mit höheren Risiken für die Kinder behaftet: Nebenwirkungen kommen ungefähr doppelt so häufig vor, wie wenn ein Medikament zugelassen ist. „Darunter können auch Nebenwirkungen sein, die sich nicht mehr zurückbilden, oder auch Spätfolgen, weil die Medikamente möglicherweise Entwicklungsprozesse stören“, betont die Pharmakologin Läer.

Das Projekt KiDSafe möchte die Risiken des Off-Label-Gebrauchs bei Kindern minimieren. Dafür haben die Forscherinnen und Forscher ein digitales Meldesystem für unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Medikationsfehler aufgebaut, um mögliche Sicherheitsrisiken systematisch zu erfassen. Die Daten fließen in ein webbasiertes Kinderarzneimittel-Informationssystem ein, das Kinderärzte als digitale Verordnungshilfe nutzen können.

Der neueste Wissensstand zu den Medikamenten wird dokumentiert, einschließlich der Informationen zu Dosierungen, verfügbaren Darreichungsformen sowie möglichen Nebenwirkungen. An das Projekt angeschlossen sind zwölf Kinderkliniken mitsamt den zuweisenden Kinderarztpraxen. KiDSafe wird mit Mitteln des Innovationsausschusses beim Gemeinsamen Bundessausschuss gefördert und steht unter der Leitung der Kinder- und Jugendklinik des Uniklinikums Erlangen. Bewährt sich das Informationssystem, besteht die Chance, dass es als neue Versorgungsform in ganz Deutschland eingeführt wird.

Kindern werden umso häufiger Medikamente außerhalb der Zulassung verabreicht, je jünger sie sind oder je schwerer sie erkrankt sind. Bis zu 90 Prozent der Arzneimittel, die Ärzte in der Kinder-Intensivmedizin und in der Neonatologie einsetzen, sind für die Kleinen nicht zugelassen. Allgemein liegt der Off-Label-Use in deutschen Krankenhäusern bei rund 50 Prozent aller Medikamente, die Kinder verabreicht bekommen, im ambulanten Bereich etwas niedriger (s. auch Interview).
Dass so viele Mittel nicht bei Kindern geprüft sind, hat sowohl ethische als auch wirtschaftliche Gründe.

Seit dem Contergan-Skandal genießt auch der kindliche Organismus einen besonderen Schutz. Damals, in den Jahren zwischen 1958 und 1961, kamen etwa 10.000 Kinder mit schweren Fehlbildungen an Armen und Beinen zur Welt, weil ihre Mütter das Schlafmittel Contergan mit dem Wirkstoff Thalidomid während der Schwangerschaft eingenommen haben. Forscher führen Studien seitdem hauptsächlich an jungen, gesunden Männern durch, nicht aber an Schwangeren, Kindern oder auch älteren Menschen. Daneben spielen vor allem wirtschaftliche Faktoren eine Rolle: „Kinderstudien sind teuer und der Markt ist klein“, betont Peters vom BPI. „Das macht die Entwicklung von Kinderarzneimitteln derzeit noch wirtschaftlich herausfordernd.“ In Deutschland sind nur knapp 16 Prozent der Bevölkerung unter 18 Jahre alt. Zudem handelt es sich bei Kindern und Jugendlichen um eine sehr heterogene Gruppe, die noch einmal in Untergruppen aufgeteilt und getrennt untersucht werden muss (s. Kapitel Entwicklungspharmakologie). Dazu kommen Hürden für die pharmazeutische Industrie, die die Zulassung und die Vermarktung von Kinderarzneien erschweren (siehe Kapitel Gut gedacht, schlecht umgesetzt?).

Wie können Ärzte die Dosierung an den kindlichen Organismus anpassen? Bei Kindern einfach die Hälfte nehmen? „Dosis und Wirkung dürfen nicht einfach proportional zum Körpergewicht heruntergerechnet werden“, warnt die Pharmakologin Läer, die an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf zu Kinder-Arzneimitteln forscht. Das zeigte sich bereits im Jahr 1953: Damals waren in den USA viele Früh- und Neugeborene von dem sogenannten Grau-Syndrom betroffen, nachdem sie das Antibiotikum Chloramphenicol in entsprechend reduzierter Dosis bekommen haben. Die Babys entwickelten eine bleiche, graue Hautfarbe, ihr Leib trieb auf, viele erlitten einen Herz-Kreislauf-Kollaps und einige starben daran. In späteren Untersuchungen zeigte sich, dass sie eine sechsfach höhere Dosis der für Säuglinge gefährlichen Dosis erhalten hatten. Weil ihr Organismus noch nicht ausgereift war und ganz anders funktioniert als der Erwachsener, konnten sie die Arzneimittel-Dosen noch nicht ausreichend verstoffwechseln und ausscheiden.

„Reifung und Wachstum des Organismus sind hochkomplex und kein linearer Prozess“, betont Stephanie Läer. So sind zum einen beim Neugeborenen und Säugling die Ausscheidungsorgane und verschiedene Enzymsysteme noch nicht ausgereift. So muss die Dosierung entsprechend angepasst sein, damit der Arzneistoff sich nicht im Organismus anreichert und zu unerwünschten bis giftigen Wirkungen führt. Zum anderen spielen die Körperproportionen eine Rolle, die sich im Wachstumsprozess verändern: Bei Babys und kleinen Kindern sind Oberkörper und Kopf im Verhältnis zum restlichen Körper größer als bei Erwachsenen. Diese Disproportionen betreffen auch die inneren Organe und damit die Ausscheidungsorgane für Arzneimittel: „Der Anteil von Leber und Niere am Körpergewicht ist in den ersten Lebenswochen und -jahren größer“, erklärt die Forscherin. Das hat zum Beispiel zur Folge, dass Säuglinge und Kleinkinder bestimmte Arzneistoffe über die Nieren schneller ausscheiden, wenn die Nieren nach den ersten Lebensmonaten ihre volle Funktion aufgenommen haben. „Der Betablocker Sotalol, der bei Herzrhythmusstörungen eingesetzt wird, ist deshalb bei Säuglingen und Kleinkindern häufig unterdosiert“, berichtet Läer. So liegt die Dosierung für Erwachsene in der Regel bei 2 mg Sotalol pro Kilogramm Körpergewicht, „bei einem fünf Monate alten Säugling sind Sie mit 5,5 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht immer noch im unteren therapeutischen Bereich!“. Das heißt also: Mal muss die Dosis verringert, mal muss sie aber auch erhöht werden.

... und Jugendliche sind keine kleinen Kinder

Kinder sind keine kleinen Erwachsenen und Jugendliche sind keine kleinen Kinder: „Kinder und Jugendliche sind eine sehr heterogene Gruppe und jede Altersstufe muss für sich betrachtet werden“, sagt Stephanie Läer. Dazu kommt, dass viele physiologische Entwicklungen nur lückenhaft und nicht systematisch erforscht sind. Ein Beispiel: Die Gallensäuresekretion – wichtig für die Aufnahme von Arzneistoffen – schwankt im Laufe der kindlichen Entwicklung sehr stark. Sie steigt während der ersten Lebenswoche. Ob sie im weiteren Verlauf abfällt oder gar weit über das Erwachsenen-Niveau hinausgeht, ist bisher noch nicht geklärt. Man vermutet, dass sie sich erst zwischen dem fünften und zehnten Lebensjahr auf das Maß Erwachsener einpendelt.

Wegen der Unterschiede zwischen Früh- und Neugeborenen, zwischen Kleinkindern und größeren Kindern, werden Kinder in folgende Altersgruppen eingeteilt:

  1. Frühgeborene: vor der 38. Schwangerschaftswoche
     
  2. Neugeborene: bis zum vollendeten 28. Lebenstag
     
  3. Säuglinge: ab Beginn des 29. Lebenstages bis zum vollendeten 12. Lebensmonat
     
  4. Kleinkinder: ab Beginn des 2. bis zum vollendeten 3. Lebensjahr
     
  5. Kinder: ab Beginn des 4. bis zum vollendeten 12. Lebensjahr
     
  6. Jugendliche: ab Beginn des 13. bis zum vollendeten 18. Lebensjahr

Zwischen diesen Altersgruppen gibt es nicht nur Unterschiede in der Pharmakologie, sondern zum Beispiel auch bei Essgewohnheiten, Geschmack und Vorlieben. Das kann zum Beispiel die Darreichungsform betreffen: „Sind Zäpfchen für Säuglinge und kleine Kinder oft die beste Wahl, finden Jugendliche das völlig uncool und lehnen Zäpfchen meistens kategorisch ab“, berichtet Läer.

Um den Off-Label-Use einzudämmen und die Zahl geprüfter Kinderarzneimittel zu erhöhen, wurde im Jahr 2007 die europäische Verordnung über Kinderarzneimittel gültig. „Mit diesem Gesetz werden die Hersteller von Medikamenten dazu verpflichtet, jedes neue Medikament auch an Kindern zu untersuchen“, erläutert Dr. Nicole Armbrüster, Geschäftsfeldleiterin Biologische/Pflanzliche Arzneimittel beim BPI. „Wenn das pharmazeutische Unternehmen keinen Prüfplan für Kinder vorlegt, erhält der neue Wirkstoff auch keine Zulassung für Erwachsene.“ Dieser Prüfplan nennt sich kurz PIP (Paediatric Investigation Plan) und muss von einem wissenschaftlichen Ausschuss der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA, European Medicines Agency) genehmigt werden.

In dem PIP muss der Hersteller darlegen, welche klinischen Studien bei welcher Altersgruppe von Kindern in welchem Zeitrahmen erfolgen und welche Fragen weiterhin geklärt werden müssen, beispielsweise wie der jeweilige Wirkstoff vom kindlichen Organismus aufgenommen, verteilt, verstoffwechselt oder ausgeschieden wird (sogenannte Pharmakokinetik). „Nur in Ausnahmefällen darf das pharmazeutische Unternehmen auf einen PIP verzichten, zum Beispiel wenn es um für Kinder nicht relevante Krankheiten geht wie etwa die Alzheimer-Krankheit“, berichtet Armbrüster.

Die Kinderarzneimittelverordnung sieht eine zweite, wichtige Regelung vor, die sich auf ältere Medikamente bezieht, die schon zugelassen sind, allerdings nur für Erwachsene. Diese Medikamente können in einem sogenannten PUMA-Verfahren (Paediatric Use Marketing Authorisation) auch für Kinder zugelassen werden, entweder mit dem gleichen Anwendungsgebiet wie für Erwachsene oder aber in einer neuen Indikation. „Bei PUMA handelt es sich also um eine neue Form der Zulassung exklusiv für Kinder“, sagt Armbrüster.

Ein kleiner Vorteil des PUMA-Verfahrens: Weil sich diese Medikamente schon über viele Jahre bei Erwachsenen bewährt haben, liegen eventuell schon genügend Daten aus Tier- und Reagenzglasversuchen sowie zur Giftigkeit vor. Solche sogenannten vorklinischen Studien können sich dann die Forscherinnen und Forscher möglicherweise ersparen. Doch wie bei den neuen Medikamenten auch, müssen die Wissenschaftler mit den Behörden einen Pädiatrischen Prüfplan verhandeln und das volle Programm an Kinderstudien (s. Kapitel Klinische Studien) abarbeiten, um Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels zu belegen. „PUMA-Medikamente sind reine Kindermedikamente, die extra für Kinder aufwändig geprüft worden sind und in einer kindgerechten Darreichungsform vorliegen“, betont Armbrüster.

Gut gedacht, schlecht umgesetzt? PUMA läuft ins Leere

Die EU-Kinderverordnung hat einiges bewegt: Von 2007 bis 2018 sind über 350 neue Medikamente für Kinder EU-weit zugelassen worden. Die Stiftung Kindergesundheit rechnet vor, dass der Anteil klinischer Arzneiprüfungen mit Kindern in der Zeit von 2007 bis 2016 von 8,3 Prozent auf 12,4 Prozent gestiegen ist. Hinzu kommen weit über 200 aktualisierte Fachinformationen und Beipackzettel, die nun mit Hinweisen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen versehen sind. Doch trotz aller Verbesserungen gibt es auch Kritik – und die betrifft den Hoffnungsträger PUMA. „Seit 2007 sind nur sechs Medikamente im PUMA-Verfahren zugelassen worden, das ist erschreckend wenig“, konstatiert Dr. Burkhard Rodeck, Generalsekretär der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (s. auch Interview). „Das zeigt, dass die PUMA-Regelung von der Anlage her ausgesprochen problematisch ist, weil es keinen ausreichenden wirtschaftlichen Anreiz gibt.“

Dabei winkt den pharmazeutischen Unternehmen eine Belohnung für eine PUMA-Zulassung, nämlich ein insgesamt zehnjähriger Unterlagen- und Vermarktungsschutz. Was also läuft schief? „Die grundsätzlich gute Idee des PUMA-Verfahrens wird durch andere Regelungen konterkariert, sodass für die pharmazeutischen Unternehmen die Gefahr besteht, dass ein PUMA-Verfahren unter bestimmten Bedingungen wirtschaftlich untragbar werden kann“, betont Dr. Jens Peters vom BPI. Konkret geht es dabei um zwei Punkte:

  1. In der Praxis ist ein Austausch des Kinder-Arzneimittels gegen ein preiswerteres Medikament mit demselben Wirkstoff möglich, das aber nicht für Kinder zugelassen ist. Hintergrund ist die sogenannte Aut-idem-Regelung (aut idem = lat. „oder das Gleiche“), die den Apotheker dazu verpflichtet, ein preiswerteres, wirkstoffgleiches Arzneimittel abzugeben, sofern der Arzt das nicht auf dem Rezept ausgeschlossen hat. Darüber wird durch die Hintertür wieder ein Off- Label-Use gefördert, sodass sich das neue zugelassene Medikament nicht verkauft.
     
  2. Nach der PUMA-Zulassung müssen die pharmazeutischen Firmen zusätzlich noch das Verfahren der Frühen Nutzenbewertung durchlaufen. Allgemein müssen die pharmazeutischen Unternehmen, wenn sie einen neuen Wirkstoff auf den Markt bringen wollen, einen Zusatznutzen zur Standardtherapie nachweisen, um höhere Preise verhandeln zu können. Wird kein Zusatznutzen belegt, bekommen die Unternehmen nur die niedrigeren Festbeträge erstattet. „Das Instrument der Frühen Nutzenbewertung ist jedoch bei PUMA sinnlos, da es sich ja gar nicht um neue Medikamente handelt“, kritisiert Kinderarzt Rodeck (s. Interview). „Zudem ist ein Zusatznutzen ja schon per se durch das PUMA-Verfahren nachgewiesen.“

Aut-idem-Regelung, Festbeträge, Frühe Nutzenbewertung – eingesetzt bei Kindermedikamenten handelt es um „falsch verstandene Kosteneinsparungen“, resümiert Peters vom BPI. „Mit diesen Instrumenten wird PUMA ad absurdum geführt.“ Deshalb fordert der BPI – unterstützt von Kinderärzten und Forschern –, dass der Rechtsrahmen geändert wird: „Arzneimittel, die speziell für Kinder entwickelt wurden, dürfen nicht gegen wirkstoffgleiche ‚Erwachsenen-Arzneimittel‘ auszutauschen sein“, so Peters. „Und bei Arzneimitteln, die über PUMA zugelassen sind, sollte der Zusatznutzen als belegt angesehen werden.“

Warum sind Studien mit Kindern eigentlich so aufwändig und teuer? „Kinderstudien sind umständlicher und anspruchsvoller als Studien mit Erwachsenen“, betont Kinderarzneimittel-Forscherin Stephanie Läer. „Das ganze Setting ist schwieriger, ethische Hürden sind höher und die Rekrutierung von Patienten ist problematisch.“ Sie weiß ein Lied davon zu singen: Sie hat das EU-Projekt LENA (Labeling of Enalapril from Neonates up to Adolescents) koordiniert, das an einer PUMA-Zulassung für einen ACE-Hemmer (Wirkstoff Enalapril) forscht. Enalapril wird zurzeit bei herzkranken Neugeborenen, Säuglingen und kleinen Kindern off-label eingesetzt.

Insbesondere für die ganz Kleinen – die Neugeborenen und Säuglinge – liegen zu wenige Daten vor, sodass die europäische Zulassungsbehörde Studien mit einer hohen Anzahl an Neugeborenen und Säuglingen gefordert hat. So müssen zunächst genügend kranke Kinder aus einer sowieso kleinen Bevölkerungsgruppe für die Teilnahme an LENA gewonnen werden, sieben Studienzentren haben sich dafür europaweit zusammengetan. Nicht immer erteilen Eltern die Zustimmung – das ist aber Voraussetzung dafür, dass Kinder an einer klinischen Studie teilnehmen können. Viele Eltern haben verständlicherweise Angst, dass das zu testende Arzneimittel gefährlich für das Kind sein könnte, fürchten die vielen Arztbesuche und belastenden Zusatzuntersuchungen. Eine BPI-Umfrage zeigte, dass nur jeder Fünfte damit einverstanden wäre, dass sein Kind an einer klinischen Studie teilnimmt.

Dabei sind die verständlichen Bedenken nicht unbedingt begründet: Denn strengere Studienbedingungen und mehr Studienpersonal sorgen dafür, dass die Therapie noch strenger überwacht wird als bei Erwachsenenstudien. Deshalb kostet die Forschung an Kinderarzneien auch so viel. Sechs Jahre haben die Forscher im LENA-Projekt geforscht mit über siebeneinhalb Millionen Euro Gesamtkosten, die EU hat das Projekt mit fast sechs Millionen Euro gefördert. „Ohne eine staatliche Förderung ist Forschung an Kinderarzneimitteln auf einem Arzneimittelzulassungsniveau nicht möglich“, berichtet Läer und fordert: „Kinder müssen am wissenschaftlichen Fortschritt teilhaben.“

Neben einer staatlichen Förderung wünschen sich pharmazeutische Unternehmen und Wissenschaftler angemessene wissenschaftliche Anforderungen an die Zulassung. Der Goldstandard bei Erwachsenen – eine randomisierte placebo-kontrollierte Studie (RCT) – ist bei Kindern nicht immer nötig. Bei einer solchen Studie bekommt eine Vergleichsgruppe gegebenenfalls statt des zu testenden Arzneimittels ein Placebo, also ein Scheinmedikament, um psychologische Effekte auszuschließen. „Aus ethischen Gründen ist ein Placebo bei Kindern nicht zu verantworten – wenn sich die Erkrankung bei den Kindern von der Erwachsenenerkrankung nicht substanziell unterscheidet und man den schwer kranken Kindern ein Off-label- Medikament vorenthalten würde“, betont Pharmakologin Stephanie Läer. Forschung und Behörden müssen also umdenken, pragmatischere Konzepte sind gefordert für eine wissenschaftliche Evidenz jenseits randomisierter kontrollierter Studien.

Das hat auch schon die EU-Kinderverordnung angestoßen, um solche Studien auf ein Mindestmaß zu reduzieren. Alternative Daten können zum Beispiel Daten aus Erfahrungswissen sein oder Literaturdaten. Oder Verkaufsdaten, die der Anzahl gemeldeter Nebenwirkungen gegenübergestellt werden. Ergänzt um neue Techniken wie Modellrechnungen, Simulationsstudien und Datenextrapolationen. „Das sind hochkomplexe Modelle und Berechnungen, bei denen physiologische Daten des Kindes mit den bekannten Eigenschaften des Arzneimittels kombiniert werden“, berichtet Läer. Auch bei LENA wurde mit solchen Datenquellen gearbeitet. Herausgekommen sind Dosierungsempfehlungen für alle Altersgruppen samt einer neuen Darreichungsform, die sich auch bei Säuglingen gut dosieren lässt, den Kindern gut schmeckt und nur ein- bis zweimal am Tag gegeben werden muss. Dabei handelt es sich um eine etwa zwei Millimeter kleine Minitablette, die sich sofort im Mund auflöst. „Eine solche kindgerechte Minitablette erleichtert das Leben für die ganze Familie“, so Läer.

Interview: „Kinderärzte stecken in einem Dilemma“

Interview mit Dr. Burkhard Rodeck, Generalsekretär der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ). Der Kinderarzt, der Neonatologe ist und als Kinder-Gastroenterologe auf Magen-Darm-Erkrankungen bei Kindern spezialisiert ist, war Chefarzt im Christlichen Kinderhospital Osnabrück und setzt sich als Generalsekretär der wissenschaftlichen Fachgesellschaft für eine verbesserte Gesundheitsversorgung für Kinder und Jugendliche ein.

Welche Rolle spielt der Off-Label-Use im Berufsalltag einer Kinderärztin oder eines Kinderarztes?

Bei einem niedergelassenen Kinderarzt geht es häufig um geläufige Kinderkrankheiten, da ist es oft nicht nötig, Medikamente zu verschreiben, die nicht für Kinder zugelassen sind. In Kinderarzt-Praxen liegt der Off-Label-Use etwa bei 10 bis 20 Prozent. Anders in der Hochleistungsmedizin und in den Spezialgebieten der Kinderheilkunde, also in der Kinder-Onkologie, -Kardiologie, -Neurologie oder Kinder-Gastroenterologie unter anderem, die sich mit verschiedenen Organerkrankungen bei Kindern befassen. Immerhin leiden gut 15 Prozent aller Kinder unter chronischen Erkrankungen. In diesen Fällen ist die Gabe von Medikamenten außerhalb der Zulassung ein großes Thema. In meiner eigenen Klinik in Osnabrück liegt der Off-Label-Use auf der Kinder-Intensivstation bei 60 Prozent.

Was bedeutet das für die Kinderärztinnen und Kinderärzte in den Kliniken?

Sie stecken häufig in einem Dilemma. Auf der einen Seite sollten sie vorsichtig sein mit Medikamenten, die nicht für Kinder zugelassen sind. Auf der anderen Seite haben sie manchmal keine Alternative. Diese Zwickmühle macht ein Gerichtsurteil aus dem Jahr 1990 deutlich: Damals wurden Ärzte eines Krankenhauses verurteilt, weil sie ein Medikament ohne Kinder-Zulassung zu spät eingesetzt haben. Es ging um den Wirkstoff Aciclovir, der gegen Herpes-Viren wirkt. Das war damals ein relativ neues Medikament und die Ärzte haben aufgrund der fehlenden Zulassung zunächst gezögert, es einem Kind zu geben, das an einer Gehirnhautentzündung durch Herpes-Viren erkrankt war. Aufgrund der Gehirnhautentzündung hat das zweijährige Kind eine Halbseiten-Lähmung entwickelt. Da es damals aber schon gängige Praxis war, Aciclovir bei einer Herpes-Gehirnhautentzündung außerhalb der Zulassung einzusetzen, sah das Gericht die unterlassene Gabe von Aciclovir als groben Behandlungsfehler und hat die Ärzte zu Schadensersatz und Schmerzensgeld verurteilt. Das heißt, ein Arzt kann sogar verpflichtet sein, ein Medikament zu geben, auch wenn es für Kinder keine Zulassung hat.

Ist es denn garantiert, dass die gesetzlichen Krankenkassen die Kosten für ein Medikament übernehmen, das außerhalb der Zulassung gegeben wurde?

Die gesetzlichen Krankenkassen sind nicht verpflichtet, die Kosten für ein Medikament im Off-Label-Use zu übernehmen – weder im ambulanten noch im stationären Bereich. Das heißt, die Krankenkassen haben das Recht, die Beträge für das Medikament vom Arzt oder der Klinik zurückzufordern. Und das kann teuer werden. Bei sogenannten Biologicals, die wir in unserer Klinik zum Beispiel gegen chronisch-entzündliche Darmerkrankungen einsetzen, kostet eine einzige Gabe zwischen 5.000 und 10.000 Euro! Biologicals sind deshalb so teuer, weil sie gentechnisch hergestellt werden.
Die Eltern brauchen sich übrigens keine Sorgen zu machen: Sie müssen keinesfalls zahlen. Aber über Arzt beziehungsweise Klinik schwebt immer das Damoklesschwert der Rückforderung. Deshalb ist jeder Arzt angehalten, vor einem Off-Label-Use die Forschungsliteratur daraufhin zu prüfen, ob ein Behandlungserfolg zu erwarten ist, und mit den Krankenkassen die Kostenübernahme zu klären. Gibt es eine berechtigte Hoffnung, ist es auch wahrscheinlicher, dass die Kassen zahlen.

Hat sich die Situation seit der EU-Kinderverordnung im Jahr 2007 spürbar verbessert?

In jedem Fall ist eine gewisse Verbesserung zu verzeichnen – immerhin sind seit 2007 in der EU bisher um die 350 neue Medikamente für Kinder zugelassen worden. Ein Beispiel aus der Neonatologie: Frühgeborene leiden nach der Geburt oft unter Atemregulationsstörungen. Um die Frühchen vor einer künstlichen Beatmung zu bewahren, haben wir früher immer Koffein gegeben – außerhalb der Zulassung. Das war ein großes Problem. Inzwischen ist das Medikament für Frühgeborene bei dieser Indikation zugelassen. Doch problematisch sind nach wie vor die PUMA-Prüfungen, die bei älteren Medikamenten zum Einsatz kommen.

Wo liegen die Probleme?

Die pharmazeutischen Unternehmen erhalten keinen Gegenwert für ihre Investitionen. Deshalb ist es bisher auch nur bei sechs PUMA-Zulassungen geblieben, darunter Hydrocortison, das Kinder mit einer angeborenen Nebenniereninsuffizienz dringend benötigen. Denn ihre Nieren produzieren zu wenig Kortison, so dass sie dauerhaft einen Hormonersatz brauchen. Bisher gab es Kortison nur in Tablettenform – Säuglinge können aber keine Tabletten schlucken und brauchen zudem eine viel geringere Dosis als Erwachsene. So hat man die Pillen gemörsert und zerrieben, mit dem Ergebnis, das manche Säuglinge eine zu geringe Dosis, andere aber eine zu hohe Dosis bekommen haben. Nun hat eine Firma eine flüssige Suspension entwickelt, die eine präzise Dosierung für jede Altersstufe ermöglicht. Dieser offensichtliche Vorteil einer kindgerechten Darreichungsform wurde leider nicht als Zusatznutzen anerkannt. Das heißt, das pharmazeutische Unternehmen kann das Medikament nicht zu einem Preis verkaufen, der die Forschungs- und Entwicklungskosten wieder hereinholen kann.

Was muss sich ändern?

Pharmazeutische Unternehmen sind keine Wohltätigkeitsvereine, man kann nicht erwarten, dass sie karitativ tätig sind. Deshalb ist die Politik gefragt. Die EU-Regelungen müssen sorgfältiger ausgestaltet werden, wir brauchen Instrumente, die Kinderzulassungen für die pharmazeutischen Unternehmen attraktiver machen. Dazu gehört, dass die Firmen von dem Nachweis eines Zusatznutzens wie im PUMA-Verfahren befreit werden. Zudem sollten die sehr aufwändigen und teuren Studien mit Kindern staatlich gefördert werden. Das Gegenargument, damit fördere man indirekt auch die Pharmaindustrie, lasse ich nicht gelten. Schließlich geht es um die Therapiesicherheit für Kinder und es gibt eine Fürsorgepflicht der Politik.

 

Quelle: Dr. Burkhard Rodeck

Wussten Sie, dass 40 Prozent aller an Kinder verabreichten Arzneimittel und 90 Prozent der Arzneimittel für Neugeborene nicht für die Kinderheilkunde geprüft und zugelassen worden sind?

 

Sind Sie der Meinung, dass die Arzneimitteltherapie von Kindern genauso wirksam und sicher wie die von Erwachsenen ist?

  • ... jedes sechste bis siebte Kind in Deutschland chronisch krank ist? Nach der KiGGS-Studie des Robert Koch-Instituts sind es 16,2 Prozent. Dabei dominieren allergische Erkrankungen.
     
  • ... nur jeder Fünfte laut einer Umfrage des BPI weiß, dass viele an Kindern und Neugeborenen angewendete Arzneimittel nicht speziell für die Kinderheilkunde geprüft und zugelassen sind?
     
  • ... im Off-Label-Use Arzneimittel meistens unterdosiert sind? Ein Grund dafür ist die Vorsicht von Ärzten und Eltern.
     
  • ... die Zulassungen in Deutschland durch zwei Bundesoberbehörden geregelt werden? Nämlich durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und das Paul-Ehrlich-Institut (PEI). Auf europäischer Ebene ist die European Medicines Agency (EMA) zuständig.
     
  • ... allein die zusätzliche Entwicklung kindgerechter Darreichungsformen schon mindestens eine halbe Million Euro kostet? Das ist für kleine und mittelständische Unternehmen oft zu viel.
     
  • ... die Entwicklung neuer Arzneimittel mindestens 10 bis 15 Jahre beansprucht?
     
  • ... nur knapp 17 Prozent aller klinischen Prüfungen mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt werden.
     
  • ... die meisten Pädiatrischen Prüfpläne (PIPs) für die Indikation Infektionskrankheiten akzeptiert wurden.

Armbrüster, Nicole / Peters, Jens / Serrano, Pablo (2015): Paediatric Use Marketing Authorisation (PUMA) – Gut gedacht, schlecht umgesetzt. In: Pharmind 77, Nr. 9, S. 1288-1291.

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM):
https://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Arzneimittelzulassung/Arzneimittel_fuer_Kinder/_node.html

BPI-Positionspapier, 2019: Strategien zur Evidenzgenerierung in der Pädiatrie – Verbesserung der
Gesundheitsversorgung von Kindern und Jugendlichen mit verschreibungspflichtigen Arzneimitteln.
https://www.bpi.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Publikationen/Positionen/BPI-Positionspapier_Strategien_Evidenzgenerierung_Paediatrie_06-2019.pdf

BPI-Positionspapier, 2014: Verbesserung der medizinischen Versorgung für Kinder und Jugendliche – Problem: Sicherheit der Arzneimitteltherapien.
https://www.bpi.de/de/nachrichten/detail/bpi-positionspapier-kinderarzneimittel

Bundesverband der Arzneimittelhersteller e.V.:
https://www.bah-bonn.de/unsere-themen/kinderarzneimittel/

Die forschenden Pharmaunternehmen:
www.vfa.de/kinder

European Medicines Agency (EMA): Jahresreport 2018
https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/paediatrics/2018_annual_report.pdf

www.gesundheitsinformation.de > Off-Label-Use
https://www.gesundheitsinformation.de/off-label-use-worauf-muss-man-achten.2215.de.html

Initiative Arzneimittel für Kinder:
www.arzneimittel4kids.de

Läer, Stephanie (2015): Arzneimittelpharmakologie bei Kindern. In: Landeszentrum Gesundheit Nordrhein-Westfalen (LZG.NRW) (Hrsg.): Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen. Tagungsdokumentation der Fachtagung Sozialpharmazie am 3. und 4. Juni 2014 in Düsseldorf.

Lehmann, Birka (2018): Was hat die Kinderverordnung bewirkt?
In: Pharmind 80, Nr. 10, S. 1350-1354.

Schmid, Raimund (2019): Kinderarzneimittel für seltene Erkrankungen – Es geht nicht voran!
In: Kinderärztliche Praxis 90, Nr. 4, S. 234.
https://www.kinderaerztliche-praxis.de/a/kinderarzneimittel-fuer-seltene-erkrankungen-es-geht-nicht-voran-2022933

Stiftung Kindergesundheit (2018): Medikamente für Kinder – Stiefkinder der Medizin.
(Pressemitteilung/Newsletter), auf:
https://www.kindergesundheit.de/app/download/10019340/Newsletter_09.pdf

Wolf, Elke (2019): Altersgerechte Arzneiformen. In: Pharmazeutische Zeitung:
https://www.pharmazeutische-zeitung.de/altersgerechte-arzneiformen/

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